Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 10

Włączenie analiz mutacyjnych i cytogenetycznych zmniejszyło odsetek pacjentów z pośrednim ryzykiem z 63%, co oceniono za pomocą samej analizy cytogenetycznej, do 35% z włączeniem danych mutacyjnych. Podobnie odsetek pacjentów ostatecznie zaklasyfikowanych jako mających profil ryzyka AML sprzyjającego ryzyku wzrósł z 19% do 26% (3-letnia stopa całkowitego przeżycia, 64%), a odsetek pacjentów zaklasyfikowanych jako mających profil ryzyka niekorzystnego wzrósł od 18% do 39% (3-letnia stopa całkowitego przeżycia, 12%). Analiza mutacyjna ujawniła również, że pacjenci z mutacją w translokacji DNMT3A lub NPM1 lub MLL poprawili całkowity czas przeżycia z chemioterapią w dużych dawkach, w porównaniu z chemioterapią w dawce standardowej (3-letnia stopa całkowitego przeżycia, 44% w porównaniu z 25%) (Figura 5B), pokazując, że analiza mutacyjna może identyfikować określone genetycznie zdefiniowane podgrupy pacjentów, którzy korzystają z wysokodawkowej chemioterapii indukcyjnej. Dyskusja
Opisujemy częstość występowania różnych mutacji oraz rokowniczą przydatność i znaczenie terapeutyczne zintegrowanego profilowania mutacyjnego u 398 pacjentów z badania klinicznego fazy 3 ECOG E1900 oraz walidację tych danych w niezależnej kohorcie 104 pacjentów z tego samego badania.17 Poprzednie badania zasugerowali, że mutacyjna analiza CEBPA, NPM1 i FLT3-ITD może być wykorzystana do stratyfikacji ryzyka wśród pacjentów z umiarkowanym ryzykiem AML.7 Korzystając z danych pochodzących z dużej grupy pacjentów leczonych w pojedynczym badaniu klinicznym, stwierdziliśmy, że bardziej rozległa mutacja analiza może lepiej rozróżnić pacjentów z AML na różne grupy prognostyczne (ryc. Continue reading „Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 10”

Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 9

Ponieważ skorygowane wartości P dla mutacji NPM1 i translokacji MLL (P 0,10) są zbliżone do istotności statystycznej, należy je dalej badać w prospektywnych próbach. Następnie podzieliliśmy pacjentów z naszej kohorty na dwie grupy: pacjentów z mutacjami w DNMT3A lub NPM1 lub z translokacją MLL i pacjentów z DNMT3A typu dzikiego i NPM1 i bez translokacji MLL. Zaawansowana dawka terapii indukcyjnej była związana z wyraźną poprawą wskaźnika przeżycia u pacjentów, którzy byli dodatni pod względem mutacji DNMT3A lub NPM1 lub translokacji MLL (P = 0,001) (Figura 4C), ale nie u pacjentów z DNMT3A typu dzikiego i NPM1 oraz brak translokacji MLL (P = 0,67) (Figura 4D). To odkrycie było niezależne od klinicznych współzmiennych wieku, liczby białych krwinek i statusu w odniesieniu do transplantacji, śmierci związanej z leczeniem i odpowiedzi na chemioterapię (skorygowane P = 0,008 i P = 0,34 dla pacjentów ze zmutowanymi i dzikimi genami , odpowiednio), co sugeruje, że chemioterapia antracyklinami w dużych dawkach zapewnia korzyści w genetycznie zdefiniowanych podgrupach pacjentów z AML. Continue reading „Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 9”

Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 8

Mutacyjna analiza kohorty walidacyjnej potwierdziła powtarzalność naszego prognostycznego schematu przewidywania wyniku u pacjentów z AML (skorygowana P <0,001) (Figura 3C). Wartość predykcyjna schematu prognostycznego mutacji była niezależna od ryzyka związanego ze zgonem związanym z leczeniem (definiowanym jako śmierć w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia) lub brakiem odpowiedzi na chemioterapię indukcyjną (tj. Brak całkowitej remisji) w teście w kohortach oraz w kohortach połączonych testów i walidacji (tabela S12 w dodatkowym dodatku). Genetyczne predyktory odpowiedzi na chemioterapię indukcyjną
Ryc. Continue reading „Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 8”

Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 7

Częstość przeżycia u pacjentów z AML o pośrednim ryzyku, którzy mieli zmutowany FLT3-ITD i CEBPA typu dzikiego, TET2, DNMT3A i MLL-PTD nie różniła się istotnie od odsetka pacjentów z mutacją FLT3-ITD i zmutowanym CEBPA (P = 0,34), co sugeruje, że obecność mutacji związanych z profilem niekorzystnego ryzyka bardziej precyzyjnie identyfikuje pacjentów ze zmutowanym FLT3-ITD, którzy będą mieli niekorzystne wyniki AML niż sam brak mutacji CEBPA. Te same trzy kategorie ryzyka miały również istotną wartość prognostyczną u pacjentów z AML, którzy mieli zmutowany FLT3-ITD i prawidłowy kariotyp (ryc. S9B w dodatkowym dodatku). Schemat prognostyczny ze zintegrowanym profilowaniem mutagenicznym i cytogenetycznym
Rycina 3. Continue reading „Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 7”

Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 5

Spełnienie kryterium wymagało, aby pacjenci mieli negatywną ocenę przed końcem okresu leczenia badanym lekiem (dzień 57) i podczas wszystkich kolejnych cotygodniowych ocen podczas okresu leczenia, podczas którego otrzymywali sam schemat leczenia w tle (dni 57, 63, 70, 77 i 84). Ponadto, ponieważ MGIT jest zautomatyzowany, umożliwiając standaryzację procesów w laboratoriach, a badania wykazały, że jest on bardziej czuły niż nośniki kultury stałej do wykrywania żywotnych organizmów M. tuberculosis, 18 ocena konwersji kultury plwocinowej za pomocą MGIT służył jako główna analiza skuteczności. Oceny farmakokinetyczne
Próbki krwi seryjnej uzyskano w ciągu 24 godzin w dniach 1, 14, 28 i 56. Continue reading „Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 5”

Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 4

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę w języku ojczystym przed rozpoczęciem rejestracji. Badanie zostało przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej Międzynarodowej Konferencji w sprawie Harmonizacji, zgodnie z zasadami etycznymi Deklaracji Helsińskiej i było monitorowane przez niezależny komitet monitorujący dane i bezpieczeństwo. Otsuka sponsorowała badanie, które zostało zaprojektowane przez pracowników sponsora przy udziale autora akademickiego. Pracownicy sponsora napisali manuskrypt. Continue reading „Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 4”

Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 3

Pacjenci, którzy otrzymywali leki antyarytmiczne lub u których stwierdzono istotne klinicznie zaburzenia sercowo-naczyniowe lub elektrokardiograficzne (EKG) w zakresie zaburzeń przewodzenia lub wydłużenia odstępu QT (> 450 msek dla mężczyzn lub> 470 msek na kobietach) zostali wykluczeni, a stosowanie moksyfloksacyny było zabroniony. Dodatkowe standardowe kryteria wykluczenia to nadużywanie substancji, współistniejące choroby, nadwrażliwość na leki, nieprawidłowe wyniki badań nerek i wątroby, ciąża i karmienie piersią. Kobiety w wieku rozrodczym wymagały stosowania środków antykoncepcyjnych. Wersja próbna
To wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, stratyfikowane, randomizowane badanie kontrolowane za pomocą placebo zostało przeprowadzone w 17 ośrodkach w dziewięciu krajach: na Filipinach, w Peru, na Łotwie, w Estonii, Chinach, Japonii, Korei, Egipcie i Stanach Zjednoczonych. Continue reading „Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 3”

Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 2

Wskaźnik wyleczenia jest niższy, a śmiertelność jest wyższa w przypadku wielolekoopornej gruźlicy niż w przypadku podatnej na leczenie gruźlicy, nawet przy najskuteczniejszych metodach leczenia. 2-6 W rezultacie Globalny plan powstrzymania gruźlicy od 2011 do 2015 r. Wymaga pilnego opracowania nowe leki wiążące się z nowymi mechanizmami leczenia gruźlicy, w tym wielolekooporną gruźlicą, jako kluczowy element odpowiedzi na epidemię.7 Delamanid (OPC-67683), nowy środek pochodzący z grupy związków nitro-dihydroimidazoksazolu hamujących syntezę kwasu mikolowego, wykazał silne działanie in vitro i in vivo przeciw opornym na lek i lekoopornym szczepom M. tuberculosis w przedklinicznym rozwoju.8,9 W kolejnej ocenie 14-dniowej wczesnej aktywności bakteriobójczej związku przeciwko M. Continue reading „Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc AD 2”

Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc

Delamanid (OPC-67683), pochodna nitro-dihydroimidazoksazolu, jest nowym lekiem przeciwprątkowym, który hamuje syntezę kwasu mikolowego i wykazuje silne działanie in vitro i in vivo przeciwko lekoopornym szczepom Mycobacterium tuberculosis. Metody
W tym randomizowanym, kontrolowanym placebo, wielonarodowym badaniu klinicznym, wyznaczyliśmy 481 pacjentów (prawie wszyscy z nich byli ujemni na ludzki wirus niedoboru odporności) z płucną oporną na wiele leków na gruźlicę w celu otrzymania delamanidu, w dawce 100 mg dwa razy na dobę (161 pacjentów ) lub 200 mg dwa razy na dobę (160 pacjentów) lub placebo (160 pacjentów) przez 2 miesiące w połączeniu z reżimem leku w tle opracowanym zgodnie ze wskazówkami Światowej Organizacji Zdrowia. Hodowlę plwociny oceniano co tydzień za pomocą zarówno bulionu płynnego, jak i podłoża stałego; konwersja plwociny została zdefiniowana jako seria pięciu lub więcej kolejnych hodowli, które były ujemne dla wzrostu M. tuberculosis. Continue reading „Delamanid na wielolekooporną gruźlicę płuc”

Chirurgia pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną ad 5

Nie było znaczących różnic między grupami terapeutycznymi pod względem częstości stosowania leków ukierunkowanych na wytyczne w punkcie wyjściowym (Tabela S4 w Dodatku uzupełniającym). Kontynuacja
Ryc. 1. Ryc. 1. Continue reading „Chirurgia pomostowania tętnic wieńcowych u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną ad 5”