Znaczenie prognostyczne zintegrowanego profilowania genetycznego w ostrej białaczce szpikowej AD 2

Istnieje znaczna niejednorodność wyników dla poszczególnych pacjentów w każdej grupie ryzyka. W ostatnich badaniach zidentyfikowano nowe nawracające mutacje somatyczne u pacjentów z AML. Należą do nich mutacje w TET2, 8,9 ASXL1, 10 IDH1 lub IDH2, 11-13 DNMT3A, 4,14 i PHF6.15. Retrospektywne analizy sugerują, że podzbiór tych mutacji może mieć znaczenie prognostyczne w AML, 4, 16, 16, chociaż odkrycia te nie zostały potwierdzone ze szczegółową adnotacją kliniczną i mutacyjną w dużych, jednorodnie leczonych kohortach pacjentów z AML. Ponadto, kwestia, czy mutacyjne profilowanie większego zestawu genów, w tym tych nowych alleli chorobowych, poprawia rokowanie w AML nie było badane w kohorcie badań klinicznych.
Niedawne badanie kliniczne III fazy (numer E1900, ClinicalTrials.gov, NCT00049517) z Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wykazało, że terapia indukcyjna cytarabiną plus 90 mg daunorubicyny na metr kwadratowy powierzchni ciała w porównaniu z cytarabiną plus 45 mg daunorubicyny na metr kwadratowy poprawiło wyniki u pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną AML, którzy mieli 17 do 60 lat 17; podobne badanie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat wykazało, że zwiększona dawką daunorubicyna poprawiła ogólny czas przeżycia u pacjentów w wieku 60 do 65 lat.18 Postawiliśmy hipotezę, że zintegrowana analiza mutacyjna wszystkich znanych zmian molekularnych występujących w ponad 5% pacjenci z AML pozwolą nam zidentyfikować nowe markery molekularne wyniku w AML i utożsamiać molekularnie zdefiniowane podgrupy pacjentów, którzy mogliby skorzystać z zintensyfikowanej dawki chemoterapii indukcyjnej.
Metody
Pacjenci
Wykonaliśmy analizę mutacyjną próbek diagnostycznych pobranych od pacjentów w badaniu ECOG E1900. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Badana kohorta (398 pacjentów) obejmowała wszystkich pacjentów w badaniu E1900, dla których żywe zamrożone komórki były dostępne do ekstrakcji DNA i profilowania mutacyjnego. Kohorta walidacyjna (104 pacjentów) obejmowała drugą grupę pacjentów, u których pobrano próbki w odczynniku Trizol (Invitrogen), który wykorzystano do ekstrakcji DNA w badaniach mutacyjnych. Charakterystyka kliniczna pacjentów, których badaliśmy, w porównaniu z kompletną kohortą badania E1900, przedstawiono w Tabeli S1 Dodatku Uzupełniającego, dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie. Średni czas obserwacji pacjentów włączonych do analizy, obliczony na podstawie czasu randomizacji do terapii indukcyjnej, wynosił 47,4 miesiąca. Przeprowadzono analizę cytogenetyczną, fluorescencyjną hybrydyzację in situ i testy łańcuchowej reakcji odwrotnej transkryptazy (RT-PCR) w przypadku nawrotowych zmian cytogenetycznych, jak opisano początkowo przez Slovak et al.6 i jak stosowano poprzednio, 17 z centralnym przeglądem przez Podkomisja ECOG Cytogenetic.
Mutacyjna analiza
Źródłem DNA był szpik kostny w przypadku 55,2% próbek (277 z 502) i krwi obwodowej w przypadku 44,8% (225 z 502)
[patrz też: laserowe obkurczanie pochwy, pracownia emg, usuwanie blizn potrądzikowych ]