Zaawansowany czerniak leczony Vemurafenib AD 7

Zgłaszano potwierdzoną częstość odpowiedzi u ponad 50% u pacjentów z wcześniej leczonym przerzutowym czerniakiem z mutacjami V600E lub V600K BRAF. Większość odpowiedzi była szybka, przy czym mniej niż 15% pacjentów miało progresję choroby przy pierwszej ocenie. Dlatego badanie to wykazuje, że wemurafenib wykazuje klinicznie wyraźną aktywność przeciwnowotworową w przerzutowym czerniaku i że wskaźniki odpowiedzi są wyższe niż w przypadku wcześniej stosowanych terapii.1-8,22 Ponowna analiza wskaźnika odpowiedzi w badaniu fazy zgodnie z zastosowanymi kryteriami odpowiedzi w naszym badaniu fazy 2 uzyskano podobny ogólny wskaźnik odpowiedzi wynoszący 56%. Ponadto, chociaż mediana czasu trwania odpowiedzi i czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła mniej niż 7 miesięcy, niektóre odpowiedzi były opóźnione, przy czym jedna czwarta pacjentów pozostała bez progresji po medianie okresu obserwacji 13 miesięcy. Mediana przeżycia całkowitego wynosiła prawie 16 miesięcy w tej grupie pacjentów z czerniakiem wyrażającym odpowiednią mutację. Pacjenci nie mieli korzystnej wyjściowej charakterystyki (61% z chorobą stopnia M1c i 49% z podwyższonym poziomem LDH) w porównaniu z innymi dużymi, fazy 2 i 3 badaniami czerniaka. W rzeczywistości, mutacja BRAF była związana ze skróceniem przeżycia u pacjentów z chorobą przerzutową. [24] Długa mediana całkowitego przeżycia nie była po prostu wynikiem stosowania ipilimumabu po progresji u niektórych pacjentów, ponieważ wykluczenie tych pacjentów z analizy nie zmieniło mediana całkowitego przeżycia. Efekty toksyczne były powszechne, ale w większości przypadków nie były poważne lub zagrażały życiu. Chociaż niektórzy pacjenci wymagali przerwania lub zmniejszenia dawki, pacjenci byli w stanie otrzymać większość planowanej dziennej dawki. Efekty toksyczne były w dużej mierze związane ze skórą. Jak już wcześniej wspomniano, wemurafenib w postaci inhibitora BRAF, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów RAF, jest związany z rozwojem raka płaskonabłonkowego lub rogowiaka kolczystokomórkowego, ale nie raka płaskonabłonkowego pochodzącego z innych narządów.15,25,26 Uszkodzenia zwykle objawiają się w pierwszym 8 do 12 tygodni leczenia i były skutecznie leczone za pomocą prostej resekcji bez przerwania wemurafenibu. Sugeruje to zróżnicowane działanie wemurafenibu na komórki bez onkogennego BRAF. Modele przedkliniczne wykazały, że inhibitory BRAF mogą paradoksalnie zwiększać aktywację szlaku MAPK w komórkach nowotworowych z BRAF typu dzikiego, które przenoszą wcześniejsze mutacje RAS.27-30 Mechanizm ten może odgrywać rolę w rozwoju skórnych nowotworów płaskonabłonkowych.30
Podobnie jak w przypadku większości terapii celowanych, które blokują onkogen kierowcy, komórki nowotworowe mogą rozwijać nabytą oporność przy ciągłym dawkowaniu. Mechanizmy molekularne oporności na wemurafenib są badane Obecnie dostępne dane sugerują, że reaktywacja szlaku MAPK przez pojawienie się skróconych nadaktywnych postaci BRAF, 31 wtórnych mutacji w NRAS (homolog onkogenu wirusowego neuroblastoma RAS) 32 lub MEK (kinaza kinazy MAP), 33 regulacja w górę COT ( znany również jako TPL2 lub MAP3K8), 34 lub aktywacja alternatywnych szlaków przeżycia wywołanych przez zwiększoną ekspresję receptorowych kinaz tyrozynowych, ale nie przez wtórne mutacje punktowe w BRAF32,35 są wszystkie mechanizmy oporności. Objaśniające podejście, które może przezwyciężyć lub zapobiec nabytej oporności, ma kluczowe znaczenie dla dalszych postępów w leczeniu czerniaka.
Podsumowując, badanie to wykazuje wysoki wskaźnik odpowiedzi na wemurafenib u pacjentów z przerzutowym czerniakiem i aktywującymi mutacjami BRAF. Te wyniki niezależnie potwierdzają wysoką szybkość odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi przedstawione w badaniu fazy 1. Długi okres obserwacji w naszym badaniu dostarcza krytycznych informacji na temat długoterminowego całkowitego przeżycia, nieukazanych jeszcze w badaniu 3 fazy porównującym wemurafenib z dakarbazyną19. Terapia ukierunkowana na onkogenny BRAF V600 indukuje odpowiedzi u połowy pacjentów i medianę przeżycia 16 miesięcy.
[więcej w: choroba bostońska zarażanie, planowanie kariery, wysypka bostońska u dorosłych ]